Множественная миелома

Синонимы: (плазмоцитома, миеломная болезнь)

Описание Множественной миеломы:

Множественная миелома - наиболее частое заболевание среди плазмоклеточных опухолей, развитие которых связано с пролиферацией и накоплением иммуноглобулин-секретирующих терминально дифференцированных моноклональных В-клеток. Характерным признаком заболевания является продукция миеломными клетками патологического белка - парапротеина, который образует на электрофореграмме белков крови (или мочи) компактную узкую полосу (μ-градиент), расположенную преимущественно в области от α2- до γ-глобулинов.

Патогенез Множественной миеломы:

В настоящее время большинство ведущих исследователей считают, что опухолевая трансформация В-лимфоцитов при множественной миеломе происходит в терминальном центре периферических лимфоидных органов после соматических гипермутаций реаранжированных генов Ig и изотопического переключения синтеза антител. В дальнейшем плазмобласты и клетки памяти, претерпевшие опухолевую трансформацию, так же как и нормальные аналогичные клетки, возвращаются в костный мозг, где при взаимодействии с элементами костномозгового окружения проходят окончательный этап созревания до плазматических клеток. В костном мозге эти плазматические клетки формируют опухолевый клон, способный к дальнейшей пролиферации и распространению.

Опухолевые клетки при множественной миеломе проявляют важные свойства нормальных долгоживущих плазматических клеток - потомков В-лимфоцитов, прошедших этап стимуляции антигеном, соматических гипермутаций и изотипического переключения синтеза антител.

Предполагается, что во время созревания В-клетки происходят ошибки, которые приводят к хромосомным транслокациям с вовлечением генов иммуноглобулинов, в частности локуса тяжелой цепи (IgH) на 14-й хромосоме - область 14q32.

Симптомы Множественной миеломы:

Упорные боли в костях (особенно в позвоночнике и грудной клетке), почечная недостаточность, рецидивирующие бактериальные инфекции являются наиболее типичными проявлениями множественной миеломы. Часто встречаются патологические переломы. Деструкции тел позвонков могут приводить к компрессии спинного мозга и параплегии.

Преобладающим симптомом часто является анемия, которая может служить единственной причиной для обследования больного, часть больных имеют проявления синдрома гипервязкости. Часто встречаются периферическая нейропатия, кистевой туннельный синдром, аномальная кровоточивость, симптомы гиперкальциемии (например, полиурия, полидипсия). Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия нетипичны для больных с множественной миеломой.

Диагностика Множественной миеломы:

Множественная миелома подозревается у больных старше 40 лет с наличием необъяснимых болей в костях (особенно ночью или во время отдыха), других типичных симптомов или наличием лабораторных отклонений, таких как повышенный уровень белка в крови и моче, гиперкальциемия, почечная недостаточность или анемия. Обследование состоит из определения стандартных показателей крови, электрофореза белков, рентгенологического обследования и исследования костного мозга.

Стандартные показатели крови включают общий анализ крови, СОЭ и биохимический анализ крови. Анемия имеется у 80 % больных, обычно нормоцитарно-нормохромная с формированием множества агглютинатов, включающих обычно от 3 до 12 эритроцитов.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное. Часто имеется повышение уровня мочевины, сывороточно креатинина и мочевой кислоты, СОЭ может превышать 100 мм/ч. Анионный интервал иногда низкий. Гиперкальциемия присутствует на момент постановки диагноза у 10 % больных.

Производится электрофорез белков сыворотки и в случае отсутствия определенного результата осуществляется электрофорез белков 24-часового концентрата мочи. У 80-90 % больных при электрофорезе белков сыворотки определяется М-протеин. У оставшихся 10-20 % больных обычно определяются свободные моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса) или IgD. У этих больных почти всегда определяется М-протеин при электрофорезе белков мочи. Электрофорез с иммунофиксацией идентифицирует класс иммуноглобулина М-протеина и часто определяет белок легкой цепи, если иммуноэлектрофорез белков сыворотки был ложноотрицательным. Электрофорез с иммунофиксацией рекомендуется выполнять в случаях, если электрофорез белков сыворотки был негативным при наличии веских оснований для подозрения на миелому.

Рентгенографическое обследование включает обзорные снимки костей скелета. В 80 % случаев имеется диффузный остеопороз или литические изменения костей округлой формы. Радионуклидное сканирование костей обычно не информативно. МРТ может обеспечить более детальную картину и рекомендуется при наличии болей и неврологических симптомов и отсутствии данных на обычной рентгенографии.

Выполняется также аспирация и биопсия костного мозга, при которых выявляются диффузное распределение или скопления плазматических клеток, что свидетельствует о наличии костномозговой опухоли. Поражение костного мозга обычно неравномерное и чаще определяется повышенное количество плазматических клеток с разной степенью созревания. Иногда количество плазматических клеток бывает нормальным. Морфология плазматических клеток не зависит от класса синтезируемого иммуноглобулина.

У больного, имеющего М-протеин в сыворотке крови, есть основания предполагать наличие миеломы при уровне протеинурии Бенс-Джонса больше 300 мг/24 ч, остеолитических повреждениях (без признаков метастатического рака или гранулематозного заболевания) и наличии повышенного содержания плазматических клеток в костном мозге.

Лечение Множественной миеломы:

Больные нуждаются в серьезном поддерживающем лечении. Амбулаторная поддерживающая терапия помогает сохранить плотность костной ткани. Анальгетики и паллиативные дозы лучевой терапии (18-24 Гр) могут облегчить боль в костях. Однако лучевая терапия может препятствовать проведению курсовой химиотерапии. Все больные должны также получать бифосфонаты, которые уменьшают риск развития осложнений со стороны скелета, облегчают боль в костях и обладают антиопухолевой активностью.

Адекватная гидратация является профилактикой повреждения почек. Даже больные с длительной, массивной протеинурией Бенс-Джонса (10-30 г/сутки) могут сохранить функцию почек, если они поддерживают диурез более 2000 мл/ сутки. У больных с протеинурией Бенс-Джонса дегидратация, сопровождающая введение высокоосмолярного внутривенного контраста, может вызвать острую почечную недостаточность.

Для лечения гиперкальциемии используются обильная гидратация и бифосфонаты, иногда совместно с преднизолоном 60-80 мг внутрь в сутки. Хотя большинство больных не нуждаются в приеме аллопуринола, прием 300 мг в сутки показан при наличии почечной недостаточности или симптомов гиперурикемии.

Показано проведение профилактической вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа. Назначение антибиотиков производится при документированной бактериальной инфекции и не рекомендуется рутинное профилактическое назначение антибиотиков. Профилактическое введение внутривенного иммуноглобулина может снизить риск инфекционных осложнений, обычно назначается больным с частыми рецидивирующими инфекциями.

Рекомбинантный эритропоэтин (40 000 ЕД подкожно 3 раза в неделю) применяют у больных с анемией, не корригируемой химиотерапией. Если анемия приводит к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы, используют трансфузии эритроцитной массы. При развитии синдрома гипервязкости проводится плазмаферез. Проведение химиотерапии показано для уменьшения сывороточного или мочевого М-протеина. Постцитостатическая нейтропения может способствовать развитию инфекционных осложнений.

Стандартная химиотерапия обычно состоит из курсов перорального мелфалана [0,15мг/(кг х сут) внутрь] и преднизолона (20 мг 3 раза в день) каждые 6 недель с оценкой ответа через 3-6 месяцев. Полихимиотерапия может проводиться с применением различных режимов с внутривенным введением препаратов. Эти режимы не улучшают долговременную выживаемость по сравнению с комбинацией мелфалана и преднизолона, но могут обеспечивать более быстрый ответ у больных с дисфункцией почек. Проведение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток показано больным моложе 70 лет с адекватной функцией сердца, печени, легких и почек со стабильным течением болезни или хорошим ответом после нескольких курсов стандартной химиотерапии. Этим больным проводится начальная химиотерапия винкристином, доксорубицином и дексаметазоном или дексаметазоном с талидомидом. При необходимости назначения миелоидного ростового фактора препараты, угнетающие функцию костного мозга, алкилирующие агенты и препараты нитрозомочевины не назначаются. Проведение аллогенной трансплантации с немиелоаблативными режимами кондиционирования (например, низкие дозы циклофосфомида и флударабина или лучевой терапии) у некоторых больных может улучшать выживаемость без признаков заболевания до 5-10 лет вследствие снижения токсичности и наличия иммунного аллогенного антимиеломного эффекта. Этот метод показан больным моложе 55 лет с хорошим физиологическим резервом. При рецидиве или рефрактерной миеломе применяются новые препараты (талидомид, иммуномодуляторные препараты, ингибиторы протеасом), эффективность этих препаратов в качестве терапии 1-й линии изучается.

Поддерживающая терапия проводится нехимиотерапевтическими препаратами, включая интерферон, которые обеспечивают продолжительный эффект, но имеют некоторые побочные действия. Применение глюкокортикоидов в качестве поддерживающей терапии изучается.